EXTREMOPHILE; THE RADIORESISTANT MECHANISMS OF THE RADIORESISTANT BACTERIA
Takeshi Saito
Division of Radiation Life Science, Department of Radiation Life Science and Radiation Medical Science, Research Reactor Institute, Kyoto University2-1010, Asashironishi, Kumatori, Sennan, Osaka 590-0494, JAPAN
Fax: +81-72-451-2378; E-mail: t a -s a it o@ H L . rr i .ky ot o - u. a c.j p
(Received: June 15, 2007 Accepted; August 3, 2007)
(Abstract)
Some terrestrial microorganisms can survive in extremely severe environments, such as high temperature, high salt, strong acid and strong alkali condition. Elucidation of the adaptive mechanisms of these extremophiles against extreme environments will provide very meaningful information to consider the evolution and the diversity of organisms. Some bacteria show considerably high resistance to ionizing radiation. D37 of Escherichia coli is 40 Gy, while D37 of Deinococcus radiodurans which is representative radioresistant bacterium is 7 kGy. D37 is the dose required to leave 37% of the original population viable. It is thought that radioresistances of radioresistant bacteria depend on high DNA repair activities, high antioxidant activities, special cell structures and uncommon intracellular environments. Information of radioresistant mechanisms in these bacteria will be helpful for elucidation of protective mechanisms of organisms against the stresses to damage cellular constituents. This review deals with recent advances in the study of the radioresistant mechanisms in the radioresistant bacteria.Keywords: extremophile; extreme environment; ionizing radiation; radioresistant bacterium; DNA repair; antioxidant; carotenoid; desiccation; evolution
極限環境微生物；放射線耐性細菌の放射線耐性機構
齊藤 剛
京都大学 原子炉実験所 放射線生命医科学研究本部 放射線生命科学研究部門〒590-0494 大阪府泉南郡熊取町朝代西2丁目1010
Fax: 072-451-2378；E-mail: t a - s a i to @ H L.r r i.k yo to-u .a c .j p
1. 始めに
自然界には実に様々な環境が存在し，生物はその多くの環境に適応できるよう多様な進化を遂げてきた．そして，高温環境，高塩濃度環境，強酸性，強アルカリ性環境等，我々の常識に基づくと大変過酷と考えられるような極限環境下においても生存可能な生物種が存在している．このような生物種の過酷な外環境への適応機構を解明することは生物進化の全体像を捉え，進化の多様性を考察する上で極めて重要な情報を提供することになると考えられる．それらの生物の中において，ある種の真正細菌は電離放射線に対して極めて高い抵抗性を有していることが知られている．この放射線耐性細菌の放射線に対する卓越した耐性機構は，生物の環境適応機構を考察する上で大変興味深い研究対象といえる．
本総説においては代表的な放射線耐性細菌のいくつかを紹介し，これまで明らかとなってきたその放射線耐性機構の概観について述べたい．
2. 放射線耐性細菌の性状
1）Deinococcus radiodurans D. radioduransは1956年Anderson等により，γ線照射による滅菌処理をしたにもかかわらず変敗した牛肉より単離された[1]．その後の追跡調査により，この細菌は発見区域内の土壌，乾草，糞からは見出されなかったが，牛・豚挽肉，掘り割りの水，一時囲い中の生牛皮膚から見出され，掘り割りの水からは約300 m上流においても認められたため水由来と考えられた[2]．当初，この細菌はMicrococcus属として分類されていたが，その後，細胞壁を構成するアミノ酸および脂質組成に対する化学分類学的解析により，独立したDeinococcus属として再分類された[3]．さらに，16S rRNA遺伝子の塩基配列に基づく分子系統分類学的解析より，Deinococcus属はMicrococcus属とは進化的に全く異なった系統関係にあり，Thermus属とPhylumを構成していることが明らかとなった[4-6]．
この細菌のγ線に対する感受性を表す生存曲線はシグモイド型を示し（Fig. 1），D37（その生物の生存率を37％まで減少させるのに必要な放射線量）は7 kGyにもなる[7]．ヒトや大腸菌（Escherichia coli）のD37がそれぞれ4 Gyおよび40 Gy程度であることと比較すると，D. radioduransがいかに高い放射線耐性能を有しているかわかる．（なお，生存曲線の形状やD37の値は，各実験条件により若干異なる．）
細胞はピンク色の1.5〜3 μmの比較的大型の球菌で，2〜4細胞が対合する．至適生育温度は30℃で，世代時間は3.5〜4時間である．ヌクレオイドは凝集したリング状の独特な構造を呈する[8]．細胞壁も特殊な構造を有していることが報告されている[9, 10]．細胞膜の近接外表面にはペプチドグリカンより成る剛直性のある層が存在している．そして，その外側にトリプシン感受性の層が存在しており，その層は六角網目構造を有し，カロテノイド，奇偶数脂肪酸の脂質，ラムノース，マンノースを含む多糖類，タンパク質を含むが，剛直性はない．このような構造のため，リゾチームを作用させても剛直性を有しない層が残り，一見リゾチーム耐性を示すが，ペプチドグリカン層はリゾチーム感受性である．また，細胞膜，および細胞壁に存在する色素の主成分は新規カロテノイド色素であることが報告され，deinoxanthinと命名された[11-13]（Fig. 2）．
Fig. 1. Survival curves of Deinococcus radiodurans, Rubrobacter radiotolerans and Escherichia coli to gamma-irradiation [21].
D. radiopugnansは1963年Davis等により，γ線照射を行った鱈の切り身より単離された[14]．この細菌のγ線に対するD37は2.3 kGyで，生存曲線は肩（shoulder：シグモイド型生存曲線において，比較的低線量の放射線照射による緩やかな生存率の低下域と，比較的高線量の放射線照射による指数関数的な生存率の低下域との境界）の無い指数関数型を示す．細胞はオレンジ-褐色を呈する0.8〜1.3 μmの球菌で，2〜4細胞が対合し，至適生育温度は25〜30℃である．
3）Deinococcus radiophilus
D. radiophilusは1971年Lewisにより，γ線照射を行った鰯より単離された[15]．この細菌のγ線に対するD37は13 kGyである．細胞はオレンジ-赤色を呈する1.3〜1.7 μmの球菌で，2〜4細胞が対合し，至適生育温度は30〜37℃である．
4）Deinococcus proteolyticus
D. proteolyticusは1973年Kobatake等により，医療品の放射線殺菌マーカー菌の選定に際し，動物の糞より分離した赤色細菌についての放射線耐性検討実験中に発見された[16]．糞はラマ由来である．この細菌のγ線に対する抵抗性はD. radiophilusよりやや高く，細胞は0.8〜1.3 μmの球菌で，単独または２細胞が対合しており，至適生育温度は30〜37℃である．強いタンパク質分解活性を有す．
5）Deinococcus属の他の細菌
上述の種の他にも近年，D. grandis，D. geothermalis，D. murrayi，D. indicus，D. frigens，D. saxicola，D. marmoris等，多くのDeinococcus属に属する細菌の高い放射線耐性が報告されてきている[6, 17-20]．一方，Deinococcus属と近縁のThermus属に属する細菌においてはこのような高い放射線耐性は報告されていない．これらのことより，Deinococcus属における放射線耐性機構はDeinococcus属が他の属から分岐した比較的早い時期に獲得されたことが示唆される．
6）Rubrobacter radiotolerans
R. radiotoleransは1973年Yoshinaka等により，国内2位のRn含有量を誇る鳥取県三朝温泉の川原湯露天風呂の温泉水より単離された，D37 = 16 kGyという，E. coliと比較すると4000倍にもなる極めて高い放射線耐性能を有する細菌である[21]（Fig. 1）．
当初，この細菌はArthrobacter属として分類されていたが，その後，ペプチドグリカン，脂肪酸，キノン，極性脂質に対する化学分類学的解析より，独立したRubrobacter属として再分類された好気性グラム陽性細菌である[22]．この再分類は，その後行われた16S rRNA遺伝子の塩基配列に基づく分子系統分類学的解析によっても支持された[23, 24]．
細胞は赤色の0.8〜1.0 X 1.0〜4.0 μmの桿菌で，単独，2連，連鎖状で存在する．老細胞では球形に近づき，グラム陽性度も低下する．至適生育温度は46〜48℃で，世代時間は9時間と長い．ヌクレオイドは高度に凝集している[8]．リゾチーム耐性を示すことより，細胞壁構造が特殊であることが示唆されている[25]．この細菌が含有する主成分赤色色素は，好塩性古細菌Halobacterium属に特徴的であると考えられてきた炭素数が50という特異な構造を有するカロテノイド，bacterioruberiおよびmonoanhydrobacterioruberinであることが報告されている[25]（Fig. 2）．Rubrobacter属ではR. radiotolerans以外にも近年，R. xylanophilus，R. taiwanensisなどの放射線耐性細菌が，それぞれ工場温排水，温泉より単離されている[26-28]．
Fig. 2. Structures of deinoxanthin, bacterioruberin and monoanhydrobacterioruberin.
M. radiotoleransはIto等により放射線殺菌を行った米より単離され，1971年に報告された赤色の好気性グラム陰性光合成細菌である[29]．
当初，この細菌はPseudomonas radioraとして記載されていたが，Methylobacterium属のメタン利用性に関する分類学上の定義変更に伴い，M. radiotoleransへと再分類，呼称変更がなされた[30]．
この細菌のD37は2.3 kGy，細胞は0.5〜0.8 X 2.0〜3.0 μmの桿菌で，極鞭毛を有し運動性がある．バクテリオクロロフィルに結合している主要カロテノイドはSpirilloxanthinであり，バクテリオクロロフィルに結合していないカロテノイドの大半はカロテノイド酸の形で存在している[31]．
8）その他の細菌
近年，Deinococcus属，Rubrobacter属とは系統的に離れて位置する放射線耐性細菌，Kocuria rosea，Acinetobacter radioresistens，Kineococcus radiotolerans，Hymenobacter actinosclerus，Chroococcidiopsis spp.等が報告されてきている[3, 6, 32-35]．Table 1に代表的な放射線耐性細菌，およびE. coliのD37とPhylumをまとめる．また，Figure 3に放射線耐性細菌を含めた代表的な真正細菌の，16S rRNA遺伝子の塩基配列に基づいた系統樹を示す．
3. 放射線耐性細菌の放射線耐性機構
放射線耐性細菌の放射線耐性機構の研究はこれまで，最初に放射線耐性細菌として発見され，50年の研究の歴史を有し，多くの放射線感受性突然変異株が単離されているD. radioduransにおいて主に進展してきた．本稿においてもD. radioduransにおける遺伝学的解析によって明らかとなった放射線耐性機構を中心に論じたい．γ線などによる生物への放射線影響は，放射線による水の励起，電離等で生成するラジカル，およびそのラジカルより生成する活性酸素種（Reactive Oxygen Species：ROS）が生体分子を攻撃することにより引き起こされる間接作用が中心である[36]．そして，代表的な標的分子はDNAであり，放射線による細胞死に最も大きな影響を与える分子損傷形態は，その修復の困難さよりDNAの2重鎖切断（DNA Double-Strand Break：DNA-DSB）であると考えられている[36, 37]．
D. radioduransへの5 kGyのγ線照射によって，ゲノムあたり約200のDNA-DSBが生じる[38]．D. radioduransにとってこの5 kGyという線量は生存曲線の肩の線量（intercept dose）に相当し，D. radioduransの生存率はほぼ100％となる．つまり，これだけ多量の致死要因となるDNA-DSBをD. radioduransはほぼ完全に修復していることになる．E. coliにおいてD37に相当する線量を照射した場合のゲノムあたりのDNA-DSB数が8〜9であることを考えると，D. radioduransは非常に高効率のDNA-DSB修復活性を有していることがわかる．
このような高効率のDNA修復の分子機構はいかなるものであろうか．遺伝学的解析に基づいて，その一端が明らかに成りつつある．rec30というD. radioduransの突然変異株はその放射線抵抗性をE. coliレベルまで減少させる[7]．この突然変異の原因遺伝子は，細菌においてDNA-DSBを修復させる一般的な修復機構であるDNA組換え修復の中心を担う遺伝子recAであり，遺伝子塩基配列の670番目のGがAへと1塩基変異をおこしていた[39]．この突然変異によってRecAタンパク質はそのDNA組換え活性とLexAタンパク質の分解活性を欠損していた[40]．一方，KI696という突然変異株は野生株と比較するとその放射線抵抗性がD37を指標にした場合，約2/3まで減少する[40]．この突然変異の原因遺伝子もやはりrecAであったが，塩基配列の424番目のGがAへと1塩基変異をおこしており，この突然変異RecAタンパク質はDNA組換え活性を欠損していたがLexAタンパク質の分解活性は有していた[40]．これらのことより，D. radioduransの高い放射線耐性能にはrecAが関与した組換え修復系が寄与しており，さらにより大きな役割をlexA-SOS応答（SOS応答：DNAへの傷害によって発現するDNA修復関連遺伝子，突然変異誘発関連遺伝子，細胞分裂停止関連遺伝子等の誘導とその後に起こる生化学的反応．RecAタンパク質によるLexAタンパク質の分解はSOS応答経路の初期段階の反応．）による細胞防護系が果たしている可能性が示された．このlexAによる種々の遺伝子の制御とD. radioduransの高い放射線耐性機構との関係は，部分的に解明されつつあるものの未だ不明な点も多く，今後の研究の進展が期待される[41]．
さて，ゲノム解析によりD. radioduransは，E. coliにおいても存在が知られている既知のDNA修復遺伝子をほぼ全て有していることが明らかとなった[42]．D. radioduransの高効率のDNA修復能は既知の遺伝子の機能の高効率化のみで説明できるのであろうか．D37を指標とした放射線抵抗性が約1/6にまで減少する突然変異株KH311の解析より新規のDNA修復遺伝子pprAが発見された[43]．この遺伝子の発現タンパク質pprAはDNA鎖末端に結合し，DNA ligaseのDNA鎖結合活性を促進することが明らかとなった[43]．このことより，D. radioduransは，主に真核生物において組換え修復と共にDNA-DSBの修復のために機能していることで知られている非相同末端結合修復機構（Non-Homologous End-Joining：NHEJ）をも有している可能性が示唆された．
さらにrec30と同程度の放射線感受性を示す突然変異株KH840より，新規遺伝子pprIが発見された[44]．pprIはrecAおよびpprAの発現を制御することによりD. radioduransの放射線耐性能に寄与していることが示唆されている[44]．その他の新規遺伝子としてddrAが注目されている．DdrAタンパク質はDNA鎖3’末端に結合しDNAの分解を阻害することによりD. radioduransの放射線耐性能に寄与しているという生体防護機構が提唱されている[45]．ゲノム解析の結果，D. radiodurans全遺伝子の52％の機能が不明であることが明らかとなった[42]．今後も放射線耐性能に関与する新規の遺伝子が発見され，ブレークスルーがなされる可能性が高い．
上述のように，放射線生物影響においてラジカルやROSは主要な作用要因である．D. radioduransにおける，これらの酸化ストレスに対抗する機構についての報告がなされている．D. radioduransは比較的高いカタラーゼ活性とスーパーオキシドジスムターゼ（Superoxide Dismutase：sod）活性を有している[46-48]．そして，D. radioduransのカタラーゼはkatAおよびkatBと名付けられた2つの遺伝子にコードされ，またsodはsodAと呼ばれる遺伝子にコードされている．この2つのカタラーゼの内，メジャーな活性を有するタンパク質をコードしているkatA遺伝子の破壊株のγ線に対する抵抗性は，野生株と比較して若干の減少を示す[49]．また，sodA遺伝子の破壊株のγ線に対する抵抗性はD37を指標とした場合，野生株と比較して85％程度にまで減少する[49]．これらのことより，カタラーゼおよびsodは弱いながらもD. radioduransの放射線耐性能に寄与しているものと考えられる．カタラーゼおよびsodのD. radioduransの放射線耐性能への寄与の程度に関しては，katA，katB二重変異株およびkatA，katB，sodA三重変異株の解析により，より明確になると考えられる．
細胞含有赤色色素に注目した研究例も多く存在する．自然界より単離された放射線耐性細菌のほとんどは赤色色素（同定されているものは全てカロテノイド系色素である）を含有していること．放射線やH2O2に対して高感受性を示すD. radioduransの無色突然変異株が存在すること[50, 51]．極めて高い放射線抵抗性を有する放射線耐性細菌R. radiotoleransが含有する色素と同じ色素を有する古細菌Halobacterium salinariumの無色突然変異株が，やはりγ線やH2O2に対して高感受性を示すこと[52]等の知見より，放射線耐性細菌の放射線耐性能に赤色色素が寄与している可能性が示唆されてきた．これに対し，D. radioduransにおいて放射線抵抗性が野生株と変わらない無色突然変異株も存在する事より否定的な見方もあった[53]．しかし，放射線感受性が野生株と変わらない無色突然変異株は，放射線生物影響の主要因であるラジカル，ROS除去活性が期待できるカロテノイド色素の無色前駆体を有しており，このカロテノイド前駆体が突然変異株の放射線耐性能に寄与している可能性が指摘されるなど，議論が分かれるところであった[54, 55]．最近，D. radioduransにおいてカロテノイド生合成経路の初期段階を制御する遺伝子crtBの破壊株の解析がなされた[56]．この無色のcrtB遺伝子破壊株は全カロテノイド生成物はもとより，ラジカル，ROS除去活性が期待されるカロテノイド前駆体も含有していない．そして，この株のγ線に対する放射線抵抗性はD37を指標にした場合，野生株と比較して約2/3まで減少した．このことより，少なくともD. radioduransにおいては赤色カロテノイド色素がその放射線耐性能にかなりの程度で寄与していることが明らかとなった．D. radioduransの主成分カロテノイド色素deinoxanthin，およびR. radiotoleransの主成分カロテノイド色素bacterioruberinは高いラジカル，ROS除去活性を有しており，またこれらのカロテノイド色素は細胞膜を中心とした細胞表層脂質部位に局在している[10, 52, 56-58]．これらのことより，放射線耐性細菌において赤色カロテノイド色素が，放射線により生成するラジカル，ROSを除去し，細胞膜等の脂質，および脂質部位に存在するタンパク質等を保護することによりその耐性能に寄与しているという生体防護機構が提唱されている[13, 56]．
その他，放射線耐性細菌に見られるヌクレオイド，染色体の高度な凝集が，放射線照射によりDNA-DSBが生じた際，切断DNA鎖の拡散を抑制することにより放射線耐性能に寄与しているとする仮説や，細胞内に高濃度に存在するMn(II)が放射線耐性能に寄与しているという考え等，様々な放射線耐性細菌の放射線耐性機構に対する見解が提示されている[8, 59]．
放射線耐性細菌の放射線抵抗性で問題となるような高線量放射線照射においては，細胞内の特定の部位，特定の分子だけではなく，ヌクレオイド，細胞質，細胞膜等全ての細胞内部位，DNA，タンパク質，脂質等全ての生体分子が致命的な障害を受けることとなる．そのため，放射線耐性細菌の放射線耐性という表現型を発現するための機構は，細胞内の全ての部位，分子に及ぶものと考えられる．放射線耐性細菌の極めて高い放射線耐性はそれら多くの生体防護機構の総体として表出しているのであろう．Figure 4に現在考えられている放射線耐性細菌の放射線耐性機構の概略についてまとめる． 1999年にはD. radioduransの全ゲノムシークエンスの解析が完了しその情報が公開された[42]．今後，放射線耐性細菌の放射線耐性機構の研究はD. radioduransを中心として，ポストゲノム的方法論も用いられることにより更に進展することが予想される．
Fig. 4. Possible radioresistant mechanisms of the radioresistant bacteria.
4. 放射線耐性細菌の進化
これまで見てきたような放射線耐性細菌の高い放射線耐性能はどのように進化してきたのであろうか．その進化の過程に関しては，大きく分けて2つの考え方が成り立つ．その一つは，始原環境下において共通祖先生物がすでに放射線耐性能を獲得しており，現存する細菌のほとんどは放射線耐性機構を退化させてしまったが，放射線耐性細菌は，その生育環境に適応するために現在に至るまでその機構を保持し続けているというものである．もう一つの考え方は，各系統の放射線耐性細菌がそれぞれの進化の過程で環境に適応するために放射線耐性能を獲得してきたというものである．進化系統関係において，現存の放射線耐性真正細菌は広範でランダムな広がりを見せている（Table 1, Fig. 3）．また，本稿では触れていないが，進化系統的に真正細菌とは大きく離れた古細菌ドメイン内にも放射線に対し高い耐性能を有している種が存在する[60-63]．これらの事実より，生物の生存にとって基本的で必須とは言えない，特殊な環境に対応するための機構システムが，様々な環境が存在したであろう長い進化の歴史の中で保持され続けてきたということは考えづらく，後者の可能性が高いように思われる．もしかすると，ある系統（根に近い系統）においては放射線耐性能の進化過程はこれら2つの過程の混合型なのかもしれない．このような放射線耐性細菌の放射線耐性能の進化過程に関しての問題は，今後D. radioduransのみならず，他系統の放射線耐性細菌の放射線耐性機構の解明がさらに進み，系統間での耐性機構の比較検討により明らかになるものと考えられる．放射線耐性細菌の放射線耐性能の進化機構を考えたとき，その選択圧となった環境要因は何なのであろうか．ここで対象となるような世代時間内で数kGyを超える放射線曝露が可能となる環境は，原始地球でもない限り生物進化の過程で存在しそうにない[38]．ところで，乾燥ストレスは細胞内にROSを発生させ，ROSは乾燥ストレスの主要因である[64]．そして，乾燥ストレスは細胞内のDNAに対しDNA-DSBを惹起させ，また放射線耐性細菌は乾燥ストレスに対して抵抗性を示すと同時に，その放射線感受性株は乾燥ストレスに対しても感受性となる[33, 35, 65]．さらに，D. radioduransに対する放射線照射および乾燥ストレス曝露により誘導される遺伝子の多くがオーバーラップしている[66]．これらの知見より，放射線耐性細菌の放射線耐性能は乾燥ストレス，または脱水ストレスに対する適応の過程で獲得されてきたという仮説が一般的に受け入れられている．この放射線耐性能の進化機構に関しても，放射線耐性細菌の放射線耐性に関するより詳細な分子機構の解明，各細菌の生態学的性状の調査，そしてゲノム情報の解析等の研究の進展により，より明確となっていくであろう．
5. 終わりに
現在の生物学はモデル生物といわれる生物に対する徹底的，還元的な研究により大きな進展を遂げている．しかし，38億年の進化の結果としての生物生態系は実に多様であり，特定の環境に適応している生物の生物学的機構の解明のみでは，生物の生体機構の多様性および進化という系全体の理解を深めることはできないと考えられる．ここで紹介した放射線耐性細菌を始めとする特殊な極限環境下に適応した生物群の適応機構を解明し比較検討することは，生物の生体機構および進化に関する研究に対して，さらには共通祖先に関する考察を通して生命の起原に関する研究に対しても有用な知見を提供することになろう．今後，生物進化研究の更なる発展のためにも，様々な環境への適応能を有する種々の生物に対する生体機構研究の一層の進展が必要と考える．参考文献
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